В годы своего патриаршества св. Нерсес, противодействуя персидским влияниям, запрещал обучение на персидском наречии и открывал греческие и сирийские школы, чем содействовал восстановлению ослабленных христианских традиций. Он всячески заботился о том, чтобы служители Церкви вооружились знанием и божественной мудростью. Во дни св. Нерсеса пышным цветом расцвело монашество и страну Армянскую заполнило множество новых монастырей и храмов.
Святой патриарх был известен своим великим состраданием к сирым и убогим. Он никогда не садился за стол без нищих и слепых, увечных и болящих сотрапезников, и любил собственноручно их опекать и врачевать.
Когда в 371 году персидский царь Шапух (Шапур II) со своим многочисленным войском вторгся в Армению, накануне сражения св. Нерсес воодушевлял армянских воинов, чтобы те сражались с врагом, вооружившись бесстрашием и верой. А он, взойдя на вершину горы Нпат, с воздетыми к небу руками воссылал моления до тех пор, пока армянское войско не одержало окончательную победу.
Армянского католикоса лишил жизни, напоив смертоносным зельем, царь Пап. По преданию, святой провидел коварный замысел самодержца, однако добровольно принял уготованный ему жребий и лишь пред тем, как испить от отравленного вина, попрекнул своего убийцу в содеянном. Затем, дабы достойно встретить смертный час, отслужил Божественную литургию, а перед самой кончиной поведал близким о явленных ему в видении ожидаемых событиях – падении династии Аршакидов, господстве восточных поработителей, затем об их гибели и новом расцвете христианства, а также о приходе антихриста и кончине мира.