В 363 г. Низибией овладели персы, и Ефрем, подобно большинству христиан-низибийцев, переселился в Эдессу, где, по преданию, вёл в окрестных горах жизнь отшельника и снискал от Господа дар чудотворений. Отправившись спустя семь лет в Кесарию, праведный муж был возведён там св. Василием Великим в сан диакона, затем, возвратившись на родину, приступил к проповедническому служению.
Ещё при жизни святой прославился на весь христианский Восток как автор разнообразных духовных сочинений. По свидетельству современников, он имел также дар различения помыслов и толкования Священного Писания.
Литературное наследие Ефрема Сирина, включающее толкования, проповеди, духовные песнопения и молитвы, занимает важнейшее место в литературной сокровищнице Церкви.